本项目在前期发现双吲哚类生物碱具有很好抗植物病毒活性基础上，针对其刚性结构，溶解性差等科学问题，开展iheyamine A生物碱及其衍生物分子设计及抗植物病毒活性、杀菌活性研究。以iheyamine A生物碱为活性先导进行结构简化，合成一系列6-甲氧基-3-(4-甲氧基苄基)-2',3',4',9'-四氢螺[茚-1,1'-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2(3H)-酮类衍生物，构建双吲哚类生物碱小分子库；首次对合成的iheyamine类生物碱衍生物进行抗TMV活体活性研究，优选出一批抑制活性优于商品化品种宁南霉素的高效化合物，进一步研究其作用机制。本项目的开展有望在新型、绿色、高效抗病毒先导发现已经新的抗病毒作用靶标方面取得突破。

具体研究方法：

一、Iheyamine A高效合成和结构衍生：按照下述路线实现两种生物碱的高效合成，并按照下述方法展开结构多样性衍生。

天然产物iheyamine A及其衍生物的高效合成：

为了研究吲哚取代基对生物活性的影响，我们以含有不同取代基的靛红为原料，设计了一系列iheyamine A吲哚苯环取代的衍生物(图1)。

图1 iheyamine A及其衍生物的全合成

为了研究吲哚NH的电子效应和空间位阻对生物活性的影响，我们进一步设计并合成了化合物7a–7b(图2)。

图2 iheyamine A吲哚NH取代衍生物的合成

基于iheyamine类生物碱存在天然含量低，合成困难等问题，基于天然产物结构简化策略，对其进行结构优化，以化合物3a为原料，通过与卤代物进行亲核取代反应，合成一系列5-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-2’,3’,4’,9’-四氢螺[吲哚-3,1’-吡啶并[3,4-b]吲哚]-2-酮-2’-取代物(图3)。

图3 iheyamine A结构简化衍生物的合成

二、抗病毒活性和构效关系研究：对所得iheyamine A及其衍生物进行了抗TMV活体活性测试，总结构效关系规律，进一步指导分子结构优化，发现了高效抗病毒活性先导化合物。

三、优选化合物3a抗病毒机制研究：通过透射电镜研究化合物对病毒颗粒组装过程的影响，并通过分子对接加以验证。

研究成果包括：

a.Iheyamine A的高效合成和结构衍生：探索多种合成路线，筛选出简洁高效的合成路线，实现生物碱的高效合成。为了增加结构多样性，探究分子电性、空间位阻、芳香性、氢键效应等对生物活性的影响，设计合成多种衍生物。

b.抗病毒活性和构效关系研究：对所得iheyamine A及其衍生物进行抗TMV活体活性测试，总结构效关系规律，进一步指导分子结构优化，发现高效抗病毒活性先导化合物。

c. 离体杀菌活性研究：对所得iheyamine A及其衍生物进行8种菌种的离体杀菌活性研究，总结构效关系规律，发现杀菌先导化合物。